ЭГИС» запустит локальное производство биоаналога инфликсимаб Фламмэгис® на российской производственной площадке в Кировской области

8 сентября 2015 года в Сеуле (Южная Корея) фармацевтический завод «ЭГИС» (Венгрия), южнокорейская биофармацевтическая компания «Celltrion» и российская бифармацевтическая компания «НАНОЛЕК» подписали документ о сотрудничестве, в соответствии с которым «Эгис» запускает локальное производство биоаналога инфликсимаб Фламмэгис® на российской производственной площадке «Нанолек» в Кировской области.

Фламмэгис® применяется для лечения ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, псориатического артрита, псориаза, болезни Крона и язвенного колита. ООО «ЭГИС-РУС» (дочернее предприятие ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС»), российская биофармацевтическая компания «Нанолек» и южнокорейская биофармацевтическая компания «CelltrionHealthcareCo. Ltd.» объявили о своем намерении 8 сентября 2015 года на Международной выставке «CPhI Korea – 2015 в Сеуле.

На основании соглашения, стороны договорились о запуске локального производства биоаналогичного препарата инфликсимаб – Фламмэгис® на российской производственной площадке биофармацевтической компании «Нанолек». Подписание соглашения состоялось на стенде Министерства промышленности и торговли РФ в присутствии заместителя министра промышленности и торговли РФ Сергея Цыба и представителей Корейской ассоциации представителей биомедицинской промышленности (KoBIA).

Количество больных в мире, страдающих ревматоидным артритом, увеличивается год от года и уже достигло 21 миллиона человек. В России общее количество больных ревматоидным артритом составляет около одного миллиона человек. Моноклональные антитела сделали настоящий прорыв в борьбе с заболеваниями рака и аутоиммунными расстройствами, способствуя улучшению качества жизни некогда неизлечимых пациентов. При проведении международных мультицентровых клинических исследований, препарат Фламмэгис® продемонстрировал свою клиническую эквивалентность и безопасность при сравнении с оригинальным инфликсимабом Remicade®. Стороны соглашения уверены, что в результате их сотрудничества российские врачи и пациенты получат доступ к современной медикаментозной терапии новейшим биоаналогичным лекарственным препаратом Фламмэгис®.

Ранее сообщалось, что в начале 2010 году компания «Эгис» подписала соглашение о сотрудничестве с южнокорейской биофармацевтической компанией «Celltrion», получив эксклюзивные права на маркетинг и дистрибуцию 8 биоаналогичных лекарственных препаратов в России и 4 странах СНГ, а также полу эксклюзивные права на распространение лекарственных препаратов в еще 12 странах Евросоюза.

Биологический аналог препарата инфликсимаб – первый продукт, указанный в данном соглашении, зарегистрирован в России под торговым названием Фламмэгис® (в странах ЕС препарат зарегистрирован по ТМ Remsima®).

К концу текущего года процесс локализации препарата вступает в завершающую фазу: препарат будет готов производиться по международным стандартам биофармацевтического производства. Заключительным этапом локализации планируется запуск полного цикла производства препарата Фламмэгис® на производственной площадке «Нанолек» в Кировской области.

Др. Стенли Сунгсух Хонг, президент и генеральный директор “CelltrionHealthcareCo,.Ltd”.: «Мы стремимся к созданию новой парадигмы в мировой биофармацевтической промышленности. Компания «Celltrion» осуществляет большие инвестиции в создание инновационных препаратов для проведения передовых форм терапии. Для обеспечения доступности высокотехнологических лекарственных средств на экспортных рынках необходимо надежное отлаженное деловое сотрудничество в области дистрибуции, маркетинга, производства. Такими партнерами в России для нас являются – «Эгис» и «Нанолек».

Кантор Чаба, генеральный директор ООО «ЭГИС-РУС: «Эгис» – компания, известная на международном уровне, прежде всего высококачественными дженериками и продуктами с высокой добавленной стоимостью. Российский фармрынок всегда был и остается стратегически важным для компании, вот уже на протяжении более 60 лет. Поэтому, мы не можем не реагировать на задачи государства, касающиеся увеличения современных локальных производств на территории страны. Мы выражаем готовность инвестировать в развитие российской фармацевтической промышленности, предлагая накопленные ноу-хау и передовые технологии современного фармацевтического производства. Запуск препарата Фламмэгис® в России позволит «ЭГИС» не только выйти на рынок биотехнологических препаратов, использующихся в лечении аутоиммунных заболеваний, но и стать пионерами в терапии с применением биоподобного монАТ, делая ее более распространенной и доступной для большего числа пациентов.

Владимир Христенко, президент биофармацевтической компании «НАНОЛЕК»: «Инфликсимаб компании «Celltrion» – первый и пока единственный биоаналог моноклонального антитела, получивший одобрение регуляторов более 50 стран мира, включая Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA). Выбор «НАНОЛЕК» в качестве партнера говорит о готовности нашей компании к реализации данного проекта в соответствии с международными стандартами. Объем выпуска лекарственного препарата, начиная с 2016 года, составит до 50 тысяч флаконов, что позволит в значительной степени покрыть потребности российского рынка».

Заместитель министра промышленности и торговли РФ Сергей Цыб: «Процесс импортозамещения тесно связан с развитием технологий. Иностранные инновационные компании приходят в Россию с целью локализации, имея практически готовые производственные решения, соответствующие мировым стандартам качества. Передача разработок, технологий, знаний становится всё более эффективной для всех участников подобных проектов».

Remsima™ - торговое название инфликсимаба CelltrionGroup

Фламмэгис® - торговое название инфликсимаба «ЗАО Фармацевтический завод ЭГИС»

Remicade® - торговое название инфликсимаба CentocorOrthoBiotechInc./JanssenBiotech, Inc.

Фламмэгис инструкция

Вспомогательные вещества: сахароза, натрия дигидрофосфата моногидрат, динатрия гидрофосфата дигидрат, полисорбат 80.

100 мг - флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные.

Описание лекарственного препарата ФЛАММЭГИС инфликсимаб 100 мг (16.43 мг) основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2015 году.

Инфликсимаб является гибридным мышино-человеческим моноклональным антителом, которое свободно высокоаффинно связывается как с растворимой, так и с трансмембранной формой фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α), не способно нейтрализовать лимфотоксин-α (TNF-β).

In vivo инфликсимаб быстро образует устойчивые комплексы с человеческим TNF-α, при этом происходит снижение биоактивности TNF-α.

В суставах пациентов с ревматоидным артритом были обнаружены повышенные количества TNF-α, что коррелировало с высокой активностью заболевания. Применение Фламмэгиса при ревматоидном артрите снижало инфильтрацию пораженных участков хряща воспалительными клетками, а также экспрессию молекул-медиаторов клеточной адгезии, тормозило хемотаксис и деградацию тканей. После лечения Фламмэгисом у пациентов отмечалось снижение сывороточных уровней интерлейкина-6 (ИЛ-6) и С-реактивного белка (СРБ); у пациентов с исходно сниженным гемоглобином отмечалось повышение данного показателя. У пациентов с псориазом при лечении Фламмэгисом наблюдалось уменьшение эпидермального воспаления, нормализация дифференцировки кератиноцитов в псориатических бляшках. При кратковременном использовании у пациентов с псориатическим артритом Фламмэгис уменьшал количество Т-лимфоцитов и кровеносных сосудов в синовиальной оболочке и пораженной псориатическим процессом коже.

Значимых отличий между препаратом Фламмэгис и эталонным препаратом выявлено не было. Равная доля пациентов в группе Фламмэгис [60.9% (184/302)] и эталонной группе [58.6% (178/304)] достигли клинического ответа, соответствующего критерию улучшения на 20% Американской коллегии ревматологов (ACR20), к 30 неделе.

Всасывание и распределение

При однократном введении препарата в дозах 3, 5, и 10 мг/кг средние C_max составили 77, 118 и 277 мкг/мл, соответственно.

По результатам клинических исследований с участием пациентов с анкилозирующим спондилитом в сравнении с эталонным препаратом соотношение C_max в плазме крови в равновесном состоянии составило 101.47% и AUC_t - 104.10%.

Результаты исследования с участием пациентов с ревматоидным артритом подтверждают результаты исследования эквивалентности фармакокинетики, также демонстрируя идентичность показателей C_min и C_max. свойственных препарату Фламмэгис и эталонному препарату на протяжении исследования.

V_d в равновесном состоянии не зависел от вводимой дозы, что указывало на преимущественное распределение инфликсимаба в сосудистом русле. Зависимости фармакокинетики от времени установлено не было.

Метаболизм и выведение

Пути выведения инфликсимаба описаны не были. Неизмененный инфликсимаб не обнаруживался в моче.

Средний конечный T_1/2 при применении указанного диапазона доз колебался от 8 до 9.5 дней. У большинства пациентов удавалось обнаружить инфликсимаб в сыворотке в течение, по меньшей мере, 8 недель после однократного введения в рекомендуемой дозе.

Существенных различий клиренса или V_d. зависящих от возраста или массы тела, у пациентов с ревматоидным артритом обнаружено не было.

Показания к применению

— ревматоидный артрит с высокой активностью при недостаточной эффективности болезнь-модифицирующих антиревматических препаратов (БМАРП), включая метотрексат;

— ревматоидный артрит с тяжелым прогрессирующим течением без предшествующей терапии метотрексатом и другими БМАРП;

— анкилозирующий спондилит тяжелой степени в активной фазе у взрослых с недостаточным ответом на стандартную терапию.

Лечение должно проводиться под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт лечения МКА.

Фламмэгис предназначен для в/в введения у взрослых пациентов (старше 18 лет).

Препарат вводится посредством в/в инфузии в дозе 3 мг/кг массы тела. Препарат вводят по схеме на 0-2-6-й неделе и в последующем с интервалом 8 недель.

Фламмэгис назначают в комбинации с метотрексатом.

Препарат вводится посредством в/в инфузии в дозе 5 мг/кг в режиме 0-2-6-я неделя терапии и далее с интервалом 8 недель. Если пациент не отвечает на терапию, дополнительных инфузий инфликсимаба производить не следует.

Повторное назначение при ревматоидном артрите

В случае возврата клинических проявлений заболевания, Фламмэгис может быть повторно назначен в период до 16 недель после последней инфузии.

Повторное назначение при анкилозирующем спондилите

При необходимости повторного применения Фламмэгиса при этих заболеваниях рекомендуется введение препарата каждые 6-8 недель.

Пожилые пациенты (старше 65 лет)

Специальных исследований с участием пожилых пациентов не проводилось. В клинических испытаниях не наблюдалось существенных возрастных отличий в показателях клиренса и объема распределения. Коррекции дозы не требуется.

Нарушение функции почек/печени

Применение препарата Фламмэгис у этой группы пациентов не исследовалось. Каких-либо указаний по дозированию нет.

Препарат вводят в/в, в течение 2 ч, со скоростью не более 2 мл/мин, с применением инфузионной системы со стерильным апирогенным фильтром, который имеет низкую белковосвязывающую активность (размер пор 1.2 мкм или меньше). Продолжительность инфузии может быть уменьшена для снижения риска инфузионных реакций, особенно, если подобные реакции возникали раньше.

Правила приготовления инфузионного раствора

1. Нужно рассчитать дозу, необходимое количество флаконов Фламмэгиса (каждый флакон содержит 100 мг инфликсимаба) и объем растворителя.

2. Содержимое каждого флакона следует растворить в 10 мл воды для инъекций, используя шприц с иглой 21-го (0.8 мм) или меньшего калибра. Перед введением растворителя с флакона нужно снять пластиковую крышку и протереть пробку 70% спиртом. Иглу шприца ввести во флакон через центр резиновой пробки, струю воды направить по стенке флакона. Осторожно перемешать раствор ротацией флакона до растворения лиофилизированного порошка. Следует избегать продолжительного и энергичного взбалтывания. Не встряхивать! При растворении может образоваться пена. Раствор должен постоять в течение 5 минут. Полученный раствор должен быть бесцветным или слабо желтого цвета и опалесцирующим. В нем может присутствовать небольшое количество полупрозрачных частичек, поскольку инфликсимаб является белком. Раствор, в котором присутствуют непрозрачные частички, или раствор с измененным цветом использованию не подлежит.

3. Далее нужно довести общий объем раствора Фламмэгиса до 250 мл 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций. Для этого из стеклянного флакона или инфузионного мешочка, который содержит 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида, следует забрать объем, который равняется объему приготовленного раствора Фламмэгиса (на воде для инъекций). После этого медленно прибавить приготовленный ранее раствор Фламмэгиса во флакон или инфузионный мешочек с 0.9% раствором натрия хлорида и осторожно перемешать.

4. В связи с тем, что в препарате отсутствует консервант, введение инфузионного раствора надо начинать как можно быстрее и не позднее, чем через 3 ч после его растворения и разведения. Если растворение и разведение проводились в строгих асептических условиях, раствор может быть применен на протяжении 24 ч при хранении его при температуре 2-8°С.

5. Не следует вводить Фламмэгис вместе с другими лекарственными средствами через одну инфузионную систему.

6. Инфузионный раствор перед началом введения должен быть визуально проверен. В случае наличия непрозрачных частичек, посторонних включений и при изменении цвета раствор не подлежит применению.

7. Неиспользованная часть инфузионного раствора дальнейшему использованию не подлежит.

Очень часто (≥1/10): головная боль, инфекции верхних дыхательных путей, синусит; тошнота, боль в животе; вирусная инфекция (грипп, герпес), инфузионные реакции.

Часто (>1/100, <1/10): головокружение, гипестезия, парестезии; утомляемость, чувство "приливов"; тахикардия, сердцебиение; боль в грудной клетке, слабость, лихорадка, реакции в месте введения; тошнота, боль в животе, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, диарея; повышение уровня печеночных трансаминаз; вирусная инфекция (грипп, герпес); инфекции верхних дыхательных путей (бронхит, пневмония), синусит, одышка, носовое кровотечение; возникновение или усугубление псориаза, включая гнойничковую форму (главным образом, кожи кистей и стоп), крапивница, сыпь, зуд, гипергидроз, сухость кожи, инфекции кожи грибковой этиологии; конъюнктивит.

Нечасто (>1/1000, <1/100): беспокойство, апатия, депрессия, нервозность, спутанность сознания, амнезия, сонливость, бессонница; боль в спине, миалгии, артралгии; эндофтальмит, кератоконьюнктивит, периорбитальный отек, ячмень; аллергические реакции со стороны респираторного тракта, волчаночно-подобный синдром, анафилактические реакции; абсцесс, целлюлит, кандидоз; септическая бактериальная инфекция, туберкулез, системный микоз; дерматомикоз/онихомикоз, экзема/себорея, буллезная сыпь; фурункулез, гиперкератоз, розацеа, бородавки, нарушение пигментации кожи, алопеция; гипертензия, гипотензия; экхимоз/гематома, петехии, носовое кровотечение; чувство жара, озноб; тромбофлебит, спазм сосудов, недостаточность кровообращения, нарушение периферического кровообращения; анемия, лейкопения, лимфоаденопатия, лимфоцитоз, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения; обострение демиелинизирущих заболеваний (рассеянный склероз); бронхоспазм, плеврит, отек легких; желудочно-пищеводный рефлюкс, хейлит, дивертикулит,запор; нарушение функции печени, холецистит; инфекции мочевыводящих путей, пиелонефрит; реакции в месте инъекции, отек, болевой синдром, замедленное заживление ран; вагинит; гранулематозные поражения; образование антител к инфликсимабу, изменения количества компонентов комплемента.

Редко (>1/10 000, 1/1000): цианоз, синкопе, аритмия, брадикардия, тахикардия, усугубление сердечной недостаточности; менингит; плевральный выпот; желудочно-кишечное кровотечение, перфорация кишечника, стеноз кишечника; гепатит; саркоидоподобная реакция.

Редко (<1/10 000, 1/1000): пневмоцистная пневмония, туберкулез (в т.ч. милиарный туберкулез и туберкулез внелегочной локализации), протозойные и другие оппортунистические инфекции, вызванные атипичными микобактериями; гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, криптококкоз, аспергиллез, листериоз, кандидоз, сальмонеллез; развитие демиелинизирующих поражений ЦНС (рассеянный склероз и ретробульбарный неврит), развитие демиелинизирующих поражений периферической нервной системы (синдром Гийена-Барре, хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия, многоочаговая моторная невропатия); чувство онемения или покалывания, судороги, невропатии, поперечный миелит; панцитопения, гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз; синдром Стивенса-Джонсона, анафилактический шок, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема; повреждения гепатоцитов, реактивация гепатита В, желтуха, аутоиммунный гепатит, печеночная недостаточность, гепатолиенальная Т-клеточная лимфома; панкреатит; васкулит; псориаз, включая впервые выявленный и пустулезный псориаз, главным образом ладонно-подошвенной локализации; перикардиальный выпот.

Очень редко (<1/10 000): кратковременная потеря зрения; миокардиальная ишемия/инфаркт миокарда (в течение первых 2 ч после инфузии Фламмэгиса); интерстициальные заболевания легких, включая легочный фиброз/интерстициальный пневмонит).

Инфузионные реакции (любые нежелательные явления, возникающие во время инфузии или в течение 1-2 ч после инфузии) - приблизительно 20% пациентов, получавших инфликсимаб, испытывали инфузионные реакции, приблизительно 3% пациентов прекращали лечение из-за инфузионных реакций, однако у всех пациентов состояние улучшалось при помощи медикаментозной терапии или без нее.

Инфузионные реакции после повторного применения Фламмэгиса

У пациентов с ревматоидным артритом повторное применение Фламмэгиса после перерыва в лечении приводило к более высокой частоте возникновения инфузионных реакций по сравнению с регулярным поддерживающим режимом лечения.

Симптомы включали одышку, отек лица, крапивницу и гипотензию. Во всех случаях лечение Фламмэгисом прекращалось и/или назначалась другая терапия до полного устранения признаков и симптомов.

Реакции повышенной чувствительности замедленного типа при постмаркетинговом наблюдении

Миалгии и/или артралгии с лихорадкой и/или сыпью; зуд, отек лица, губ, кистей, дисфагия, крапивница; воспаление глотки и/или головная боль.

У некоторых пациентов могут вырабатываться антитела к инфликсимабу, что повышает частоту инфузионных реакций (приблизительно в 2-3 раза). Одновременное применение иммунодепрессантов снижает выработку антител и уменьшает частоту инфузионных реакций.

У 35% пациентов, применявших Фламмэгис, возникали инфекции. О серьезных инфекциях, таких как пневмония, сообщалось у 5% пациентов, применявших Фламмэгис.

Были отмечены случаи появления или рецидива злокачественных новообразований. Частота развития лимфомы у пациентов, которым проводилось лечение Фламмэгисом, была выше, чем ожидаемая частота развития этого заболевания у населения в целом. Пациенты с ревматоидным артритом, особенно пациенты с высокоактивной формой болезни и/или длительным применением иммунодепрессивной терапии подвержены более высокому риску (в несколько раз) развития лимфомы, даже при отсутствии TNF-блокирующей терапии. Частота других форм злокачественных новообразований (не лимфомы) не превышала ожидаемой частоты.

У пациентов с сердечно-сосудистой недостаточностью средней или тяжелой степени, было отмечено увеличение смертности в связи с ухудшением сердечно-сосудистой недостаточности на фоне терапии Фламмэгисом, особенно при применении повышенной дозы 10 мг/кг. Также сообщалось о случаях ухудшения сердечно-сосудистой недостаточности на фоне применения Фламмэгиса - при наличии или отсутствии дополнительных факторов. Кроме того, имелись редкие сообщения о впервые выявленной сердечно-сосудистой недостаточности, в т.ч. у пациентов, не имевших ранее заболеваний сердечно-сосудистой системы. Некоторые из этих пациентов были в возрасте до 50 лет.

Антиядерные антитела (ANA)/Антитела к двухспиральной ДНК (dsDNA)

Приблизительно у половины пациентов, получавших инфликсимаб и не имевших антиядерных антител (ANA) до лечения, наблюдалось появление антиядерных антител на фоне лечения. Антитела к двухспиральной ДНК (анти-dsDNA) стали выявляться приблизительно у 17% пациентов, получавших Фламмэгис. При заключительном обследовании у 57% пациентов, получавших инфликсимаб, были обнаружены антитела к двухспиральной ДНК.

Сообщения о развитии волчаночноподобного синдрома остаются нечастыми.

Изменения со стороны гепатобилиарной системы

Наблюдались очень редкие случаи развития желтухи и гепатита, в некоторых случаях с признаками аутоиммунного гепатита у пациентов, получавших Фламмэгис. Причинно-следственная связь между развитием этих явлений и лечением Фламмэгисом не установлена.

У пациентов на фоне лечения Фламмэгисом наблюдалось слабое или умеренное повышение уровней АЛТ и АСТ без развития тяжелого повреждения печени. Повышение АЛТ наблюдалось в более чем 5 раз от верхней границы нормы. Повышение уровня аминотрансфераз (АЛТ в большей степени, чем АСТ) отмечалось чаще в группе пациентов, получавших Фламмэгис. Это отмечалось как в случае применения Фламмэгиса в качестве монотерапии, так и при его применении в комбинации с другими иммунодепрессантами. В большинстве случаев повышение уровня аминотрансфераз было кратковременным, однако у небольшого числа пациентов это повышение было более продолжительным. В целом, повышение уровней АЛТ и АСТ протекало бессимптомно, при этом уменьшение или возврат к исходному уровню этих показателей происходили независимо от того, продолжалось или прекращалось лечение Фламмэгисом, или менялась сопутствующая терапия.

Противопоказания к применению

— оппортунистические инфекции;

Информация о препаратах, отпускаемых по рецепту, размещенная на сайте, предназначена только для специалистов. Информация, содержащаяся на сайте, не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов и не может служить заменой очной консультации врача.

© Справочник Видаль «Лекарственные препараты в Казахстане»