Улипристал (Ulipristal) — лекарства содержащие улипристал в Казахстане

Предоперационная терапия умеренных и тяжелых симптомов миомы матки у взрослых женщин репродуктивного возраста старше 18 лет продолжительностью не более 3 месяцев. Коды МКБ-10

Кровотечение из влагалища неясной этиологии или по причинам, не связанным с миомой матки; рак матки, шейки матки, яичников или молочной железы; продолжительность терапии свыше 3 месяцев; бронхиальная астма (тяжелая форма, не поддающаяся коррекции пероральными ГКС); беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к улипристалу.

Со стороны психики: часто - эмоциональные расстройства; нечасто - беспокойство. Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение. Со стороны обмена веществ: нечасто - увеличение массы тела. Со стороны органа слуха и равновесия: часто - вертиго. Со стороны дыхательной системы: нечасто - носовое кровотечение. Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, тошнота; нечасто - диспепсия, сухость во рту, метеоризм, запор. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - акне, повышенная потливость; нечасто - поражения кожи. Со стороны костно-мышечной системы: часто - боли в костях и мышцах; нечасто - боли в спине. Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - недержание мочи. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень часто - аменорея, утолщение эндометрия, приливы; часто - метроррагия, киста яичника, напряженность/болезненность молочных желез, тазовая боль; нечасто - разрыв кисты яичника, выделения из влагалища, увеличение и неприятные ощущения в области молочных желез. Со стороны организма в целом: часто - отеки, повышенная утомляемость; нечасто - астения. Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение концентрации холестерина в крови; нечасто - повышение концентрации триглицеридов в крови.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). До начала лечения следует исключить беременность. Хотя у большинства женщин, получавших терапевтические дозы улипристала ацетата, наблюдалась ановуляция, рекомендовано дополнительное использование негормонального метода контрацепции в ходе лечения.

Внутрь по 5 мг 1 раз/сут независимо от приема пищи в течение не более 3 месяцев. Лечение следует начинать в течение первой недели менструального цикла.

С осторожностью следует применять у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью, с бронхиальной астмой. Нет оснований предполагать, что почечная недостаточность может значительно влиять на выведение улипристала ацетата. Не рекомендуется применять улипристала ацетат без постоянного наблюдения у пациенток с тяжелой почечной недостаточностью, т.к. специальные исследования не проводились. Отсутствует опыт терапевтического применения улипристала ацетата у пациенток с печеночной недостаточностью. Ожидается, что печеночная недостаточность может влиять на выведение улипристала ацетата, что приведет к увеличению воздействия лекарственного средства. Это несущественно для пациенток с печеночной недостаточностью легкой степени. Не рекомендуется применять улипристала ацетат у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью без постоянного наблюдения. Как правило, менструальный цикл возобновляется в течение 4 недель после окончания курса лечения. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Улипристала ацетат может оказывать минимальное влияние на способность управления автотранспортом и работу с механизмами, т.к. после приема улипристала ацетата может наблюдаться легкое головокружение.

Улипристала ацетат обладает стероидной структурой и действует как селективный модулятор прогестероновых рецепторов с преобладающим ингибирующим эффектом в отношении рецепторов прогестерона. Таким образом, гормональные контрацептивы и гестагены могут снижать эффективность улипристала ацетата путем конкурентного воздействия на рецептор прогестерона. Поэтому не рекомендуется одновременное применение препаратов, содержащих гестагены. Улипристала ацетат может препятствовать действию гормональных контрацептивов (только гестагенсодержащих таблеток, гестаген высвобождающих систем или комбинированных пероральных контрацептивов) и препаратов гестагена, применяемых по иным показаниям. Поэтому сопутствующее применение лекарственных препаратов, содержащих гестаген, не рекомендовано. Гестагенсодержащие препараты не следует применять в течение 12 дней после прекращения лечения улипристала ацетатом. После применения умеренного ингибитора изофермента CYP3A4 эритромицина пропионата (500 мг 2 раза/сут в течение 9 дней) у здоровых женщин-добровольцев показатели Cmax и AUC улипристала ацетата повышались в 1.2 и 2.9 раза, соответственно; величина AUC активного метаболита улипристала ацетата повышалась в 1.5 раза, в то время как Cmax активного метаболита снижалась (в 0.52 раза). Совместное применение мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир, нефазодон) может приводить к большему повышению концентрации улипристала ацетата в плазме крови. Коррекции дозы при применении улипристала ацетата у пациенток, получающих слабые ингибиторы изофермента CYP3A4, не требуется. Совместное применение умеренных или мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 с улипристала ацетатом не рекомендуется. У пациенток, получающих индукторы изофермента CYP3A4, может наблюдаться снижение концентрации улипристала ацетата в плазме крови. Совместное применение улипристала ацетата и мощных индукторов изофермента CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, препараты зверобоя продырявленного) не рекомендуется. Данные in vitro показывают, что в клинически значимых концентрациях улипристала ацетат в процессе всасывания в стенке ЖКТ может являться ингибитором P-gp. Таким образом, сопутствующее применение улипристала ацетата может повышать концентрацию других лекарственных препаратов – субстратов P-gp в плазме крови. В отсутствие клинических данных одновременное применение улипристала ацетата и субстратов P-gp (дабигатран этексилат, дигоксин) не рекомендуется.

Эсмия табл

После однократного приема внутрь в дозе 5 мг или 10 мг улипристала ацетат быстро всасывается, достигая примерно через 1 ч после приема C _max 23.5±14.2 нг/мл и 50.0±34.4 нг/мл, соответственно. AUC _0-∞ составляет 61.3±31.7 и 134.0±83.8 нг×ч/мл, соответственно. Улипристала ацетат быстро трансформируется в фармакологически активный метаболит, при этом через 1 ч после приема C _max составляет 9.0±4.4 нг/мл и 20.6±10.9 нг/мл, AUC _0-∞ - 26.0±12.0 и 63.6 ± 30.1 нг×ч/мл, соответственно. Прием улипристала ацетата в дозе 30 мг вместе с завтраком с высоким содержанием жиров приводит к снижению средней C _max примерно на 45%, удлинению времени достижения C _max (от медианы 0.75 ч до 3 ч) и 25% повышению AUC _0-∞ . по сравнению с приемом натощак. Такие же результаты получены для активного моно-N-деметилированного метаболита. Этот кинетический эффект пищи не расценивается как значимый для ежедневного приема таблеток улипристала ацетата.

Улипристала ацетат в высокой степени (>98%) связывается с белками плазмы, включая альбумин, α-1-кислый гликопротеин, липопротеин высокой плотности и липопротеин низкой плотности.

Улипристала ацетат быстро превращается в моно-N-деметилированный и затем в ди-N-деметилированный метаболиты. Данные in vitro показывают, что этот процесс происходит в системе цитохрома P450 с участием изофермента 3A4 (CYP3A4). Исходя из того, что метаболизм улипристала ацетата опосредован цитохромом P450, ожидается влияние печеночной недостаточности на выведение улипристала ацетата, что приведет к увеличению его воздействия.

Основной путь выведения - через кишечник, менее 10% вещества выводится почками. Конечный T _1/2 улипристала ацетата после однократного приема 5 мг или 10 мг составляет примерно 38 ч, средний клиренс около 100 л/ч. Данные in vitro показывают, что в клинически значимых концентрациях улипристала ацетат и его активный метаболит не ингибируют изоферменты CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 и не индуцируют изофермент CYP1A2. Таким образом, применение улипристала ацетата не должно влиять на клиренс лекарственных препаратов, которые метаболизируются при участии данных изоферментов.

Данные in vitro показывают, что улипристала ацетат и его активный метаболит не являются субстратами P-гликопротеина (ABCB1).

Синтетический селективный модулятор прогестероновых рецепторов, характеризующийся тканеспецифичным частичным антипрогестероновым эффектом, активный при приеме внутрь.

Улипристала ацетат оказывает прямое действие на эндометрий. При начале ежедневного приема препарата в дозе 5 мг в течение менструального цикла у большинства женщин (включая пациенток с миомой) заканчивается очередное менструальное кровотечение, а следующее не наступает. Когда прием препарата прекращается, менструальный цикл обычно возобновляется в течение 4 недель. Прямое действие на эндометрий приводит к специфичным для этого класса препаратов изменениям в эндометрии, связанным с антагонистическим действием на рецепторы прогестерона (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes (PAEC)). Как правило, гистологические изменения представлены неактивным и слабо пролиферирующим эпителием, сопровождающимся асимметрией роста стромы и эпителия, выраженным кистозным расширением желез со смешанными эстрогенными (митотическими) и прогестагенными (секреторными) влияниями на эпителий. Такие изменения отмечались примерно у 60% пациенток, получавших улипристала ацетат в течение 3 месяцев. Эти изменения обратимы и исчезают после прекращения лечения, их не следует принимать за гиперплазию эндометрия.

Примерно у 5% пациенток детородного возраста с тяжелыми формами менструальных кровотечений толщина эндометрия больше 16 мм. У 10-15% пациенток, получающих улипристала ацетат, эндометрий может утолщаться (>16 мм) в ходе лечения. Это утолщение исчезает после прекращения приема препарата и возобновления менструальных кровотечений. Если утолщение эндометрия остается в течение 3 месяцев после окончания лечения и восстановления менструаций, следует провести дополнительное обследование для исключения других заболеваний.

Улипристала ацетат оказывает прямое действие на лейомиомы, подавляя клеточную пролиферацию и индуцируя апоптоз, что приводит к уменьшению их размеров.

При ежедневном приеме улипристала ацетата в дозе 5 мг происходит подавление овуляции у большинства пациенток, о чем свидетельствует поддержание концентрации прогестерона на уровне около 0.3 нг/мл.

При ежедневном приеме улипристала ацетата в дозе 5 мг частично снижается концентрация ФСГ . однако концентрация эстрадиола в сыворотке крови у большинства пациенток поддерживается на уровне средней фолликулярной фазы и соответствует таковой в группе плацебо.

Улипристала ацетат не влияет на концентрацию тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), АКТГ и пролактина в сыворотке крови на протяжении 3 месяцев лечения.

В доклинических исследованиях фармакологической безопасности, токсичности многократных доз и генотоксичности потенциальных угроз для человека не выявлено.

Основные находки в исследованиях общей токсичности связаны с влиянием на рецепторы прогестерона (а также на рецепторы ГКС при применении препарата в более высоких концентрациях), с антипрогестероновой активностью при экспозициях, близких к терапевтическим у человека. В 39-недельном исследовании на обезьянах с применением низких доз были выявлены изменения, сходные с РАЕС. В связи со своим механизмом действия улипристал вызывает гибель плода у крыс, кроликов (при многократных дозах выше 1 мг/кг), морских свинок и обезьян. Безопасность препарата в отношении эмбриона человека не установлена. В дозах, достаточно малых для сохранения беременности у животных, тератогенный потенциал не выявлен. В исследованиях репродукции у крыс с использованием доз, обеспечивающих такую же экспозицию, как у человека, не выявлено доказательств влияния на репродуктивную способность животных, получавших улипристал, а также на их потомство.

Исследования канцерогенности не проводились.

Эффективность фиксированных доз улипристала 5 мг и 10 мг 1 раз/сут оценивалась в двух исследованиях фазы 3, в которых участвовали пациентки с очень тяжелыми менструальными кровотечениями, вызванными миомой матки.

В сравнении с плацебо было выявлено клинически значимое уменьшение объема менструальной кровопотери у пациенток, принимавших улипристал. Это позволяло быстро и более эффективно проводить коррекцию анемии, чем при назначении только препаратов железа. Уменьшение менструальной кровопотери у пациенток группы улипристала было сопоставимо с группой, получавшей агонист ГнРГ (лейпрорелин). У большинства пациенток, получавших улипристал, кровотечение прекращалось в течение первой недели приема (развивалась аменорея).

По данным МРТ в группе улипристала было значительно большее уменьшение размеров миомы матки, чем в группе плацебо. У пациенток, которым не была выполнена гистерэктомия или миомэктомия, при УЗ-контроле в конце лечения (неделя 13) оценивалось уменьшение размеров миомы матки. Как правило, оно сохранялось на протяжении 25 недель последующего наблюдения у пациенток группы улипристала, тогда как в группе, получавшей лейпрорелин, отмечалось некоторое увеличение размеров миомы матки.

Безопасность улипристала ацетата оценивалась у 393 женщин с миомами матки, получавших 5 мг или 10 мг улипристала ацетата в ходе исследований III фазы. Наиболее частым наблюдаемым явлением в клинических исследованиях была аменорея (82.2%), которая считается желаемым исходом.

Наиболее частой побочной реакцией было появление приливов. Подавляющее большинство побочных реакций были легкими или умеренными (94.9%), не приводили к прекращению лечения препаратом (99.3%) и разрешались самостоятельно.

В ходе двух исследований III фазы у пациенток с миомами матки, получавших препарат в течение 3 месяцев, сообщалось о следующих побочных реакциях.

Неблагоприятные побочные реакции представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и с частотой возникновения:

• Частые (≥1/100 и 16 мм по данным УЗИ или МРТ на момент окончания лечения). Это явление обратимо после прекращения лечения и возобновления менструального цикла.

Кроме того, обратимые изменения в эндометрии, обозначаемые как PAEC, отличаются от гиперплазии эндометрия. Патоморфолог должен быть информирован о приеме пациенткой улипристала ацетата при проведении гистологического исследования при гистерэктомии или биопсии эндометрия.

Приливы отмечались у 12.7% пациенток, но их частота варьировала в разных исследованиях. В исследовании с активным контролем их частота составила 24% (10.5% умеренных или тяжелых) для группы улипристала ацетата и 60.4% (39.6% умеренных или тяжелых) для группы лейпрорелина. В плацебо-контролируемом исследовании частота приливов составила 1.0% для улипристала ацетата и 0% для плацебо.

Головная боль легкой или умеренной степени отмечалась у 6.4% пациенток.

У 1.5% пациенток в ходе лечения были обнаружены функциональные кисты яичника, которые спонтанно исчезли в течение нескольких недель.

Пациентки с тяжелым менструальным кровотечением, обусловленным лейомиомой матки, находятся в группе риска повышенной кровопотери, что может потребовать хирургического вмешательства. Было несколько таких сообщений, как в ходе терапии, так и через 2-3 месяца после окончания лечения улипристала ацетатом.

• Возможное влияние других лекарственных препаратов на действие улипристала ацетата
  • Гормональные контрацептивы

  Улипристала ацетат обладает стероидной структурой и действует как селективный модулятор прогестероновых рецепторов с преобладающим ингибирующим эффектом в отношении рецепторов прогестерона. Таким образом, гормональные контрацептивы и гестагены могут снижать эффективность улипристала ацетата путем конкурентного воздействия на рецептор прогестерона. Поэтому не рекомендуется одновременное применение препаратов, содержащих гестагены.

  После применения умеренного ингибитора изофермента CYP3A4 эритромицина пропионата (500 мг 2 раза/сут в течение 9 дней) у здоровых женщин-добровольцев показатели C _max и AUC улипристала ацетата повышались в 1.2 и 2.9 раза, соответственно; величина AUC активного метаболита улипристала ацетата повышалась в 1.5 раза, в то время как C _max активного метаболита снижалась (в 0.52 раза). Совместное применение мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 ( кетоконазол . ритонавир . нефазодон) может приводить к большему повышению концентрации улипристала ацетата в плазме крови. Коррекции дозы при применении улипристала ацетата у пациенток, получающих слабые ингибиторы изофермента CYP3A4, не требуется. Совместное применение умеренных или мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 с улипристала ацетатом не рекомендуется.

  У пациенток, получающих индукторы изофермента CYP3A4, может наблюдаться снижение концентрации улипристала ацетата в плазме крови. Совместное применение улипристала ацетата и мощных индукторов изофермента CYP3A4 ( рифампицин . карбамазепин . фенитоин . препараты зверобоя продырявленного) не рекомендуется.

  Применение улипристала ацетата (10 мг/сут) вместе с ингибитором протонной помпы эзомепразолом (20 мг 1 раз/сут в течение 6 дней) приводит к снижению средней C _max на 65%, удлинению T _max (от медианы 0.75 ч до 1.0 ч) и повышению средней AUC на 13%. Такое действие лекарственных препаратов, повышающих рН желудочного сока, не считается клинически значимым для ежедневного приема таблеток улипристала ацетата.

• Возможное влияние улипристала ацетата на действие других лекарственных препаратов
  • Гормональные контрацептивы

    Улипристала ацетат может препятствовать действию гормональных контрацептивов (только гестагенсодержащих таблеток, гестаген высвобождающих систем или комбинированных пероральных контрацептивов) и препаратов гестагена, применяемых по иным показаниям. Поэтому сопутствующее применение лекарственных препаратов, содержащих гестаген, не рекомендовано. Гестагенсодержащие препараты не следует применять в течение 12 дней после прекращения лечения улипристала ацетатом.

    Данные in vitro показывают, что в клинически значимых концентрациях улипристала ацетат в процессе всасывания в стенке ЖКТ может являться ингибитором P-gp. Таким образом, сопутствующее применение улипристала ацетата может повышать концентрацию других лекарственных препаратов - субстратов P-gp в плазме крови. В отсутствие клинических данных одновременное применение улипристала ацетата и субстратов P-gp ( дабигатрана этексилат . дигоксин ) не рекомендуется. Пациентка должна сообщить лечащему врачу о всех лекарственных препаратах, которые она принимает, даже если они отпускаются без рецепта.

    Меры предосторожности

    Улипристала ацетат назначается только после тщательного обследования. До начала лечения следует исключить беременность.

    В связи с возможностью нежелательных взаимодействий сопутствующее применение только гестагенсодержащих препаратов, гестаген высвобождающих систем или комбинированных пероральных контрацептивов не рекомендуется. Хотя у большинства женщин, получавших терапевтические дозы улипристала ацетата, наблюдалась ановуляция, рекомендовано дополнительное использование негормонального метода контрацепции в ходе лечения.

    Нет оснований предполагать, что почечная недостаточность может значительно влиять на выведение улипристала ацетата. Не рекомендуется применять улипристала ацетат без постоянного наблюдения у пациенток с тяжелой почечной недостаточностью, так как специальные исследования не проводились.

    Отсутствует опыт терапевтического применения улипристала ацетата у пациенток с печеночной недостаточностью . Ожидается, что печеночная недостаточность может влиять на выведение улипристала ацетата, что приведет к увеличению воздействия препарата. Это несущественно для пациенток с печеночной недостаточностью легкой степени. Не рекомендуется назначать улипристала ацетат пациенткам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью при невозможности постоянного наблюдения.

    Улипристала ацетат не рекомендован для применения пациенткам, получающим субстраты P-гликопротеина (P-gp) ( дабигатрана этексилат . дигоксин ).

    Одновременное применение умеренных или мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 и улипристала ацетата не рекомендуется.

    Одновременное применение улипристала ацетата и мощных индукторов изофермента CYP3A4 ( рифампицин . карбамазепин . фенитоин . препараты зверобоя продырявленного) не рекомендуется.

    Улипристала ацетат оказывает специфическое фармакодинамическое действие на эндометрий. Может отмечаться увеличение толщины эндометрия. Если утолщение эндометрия сохраняется в течение 3 месяцев после окончания лечения и возобновления менструаций, следует провести дополнительное обследование для исключения других заболеваний.

    У пациенток, получающих улипристала ацетат, при гистологическом исследовании могут наблюдаться изменения строения эндометрия. Такие изменения обратимы после завершения лечения. Эти гистологические изменения обозначаются как изменения в эндометрии, связанные с модулятором рецепторов прогестерона (PAEC), и они не должны быть ошибочно оценены как гиперплазия эндометрия. В связи с отсутствием данных по безопасности длительного применения препарата (более 3 месяцев) или повторных курсов лечения риск неблагоприятного воздействия на эндометрий в случае продолжения лечения неизвестен. Поэтому длительность лечения не должна превышать 3 месяца.

    Пациентки должны быть проинформированы о том, что лечение улипристала ацетатом обычно приводит к значительному уменьшению менструальной кровопотери или аменорее в течение первых 10 дней лечения. При сохраняющихся чрезмерных кровотечениях пациентке следует обратиться к врачу. Как правило, менструальный цикл возобновляется в течение 4 недель после окончания курса лечения.

    У большинства женщин, принимавших улипристала ацетат в терапевтических дозах, наблюдалась ановуляция. Однако фертильность при длительном применении улипристала ацетата не изучалась.

    С осторожностью следует назначать препарат при печеночной недостаточности.

    У пациенток с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется. Улипристала ацетат не рекомендован для применения у пациенток с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью при невозможности постоянного наблюдения.

    С осторожностью следует назначать препарат при почечной недостаточности.

    У пациенток с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. Улипристала ацетат не рекомендован для применения у пациенток с тяжелой почечной недостаточностью при невозможности постоянного наблюдения.

    Применение улипристала ацетата по соответствующим показаниям у детей не предусмотрено. Безопасность и эффективность улипристала ацетата установлены только для женщин от 18 лет и старше.

  • Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

    Улипристала ацетат может оказывать минимальное влияние на способность управления автотранспортом и работу с механизмами, так как после приема улипристала ацетата может наблюдаться легкое Головокружение Головокружение (vertigo; синоним — вертиго) – термин, которым принято обозначать искаженное восприятие положения своего тела в пространстве, ощущение мнимого движения собственного тела или окружающей обстановки. Подробнее смотрите статью Головокружение. .