Аминогликозиды инструкция по применению

микобактерия туберкулеза исинегнойная палочка

энтеробактерии (Е. coli, Proteus spp. Klebsiella spp. Enterobacter spp. Serratia spp.). Все препараты группы действуют на оксациллинчувствительнью штаммы стафилококков, а стрептомицин и гентамицин - на энтерококки.

Аминогликозиды подразделяются на три поколения.

1. Аминогликозиды I поколения: стрептомицин, неомицин, канамицин.

2. Аминогликозиды II поколения: гентамицин, тобрамицин, сизомицин.

3. Аминогликозиды III поколения (полусинтетические): амикацин, нетилмицин.

Механизм действия аминогликозидов. Препараты относятся к бактерицидным антибиотикам. Они необра­тимо тормозят синтез белка микроорганизмов. В бактерию аминогликози­ды проникают через клеточную стенку, как путем активного транспорта, так и пассивной диффузией.

После проникновения аминогликозида в клетку микроба он связыва­ется с рецепторами на 30S-субъединице бактериальной рибосомы и нару­шает ее взаимодействие с т-РНК (рецепторы 30S-субъедишщ рибосом с которыми связываются аминогликозиды отличны от "тетрациклиновых" рецепторов). В результате на стадии трансляции белкого синтеза, наруша­ется последовательность включения аминокислот в полипептидные цепоч­ки микроорганизма.

Препараты также нарушают функцию и структуру цитоплазматической мембраны микроорганизма, что приводит к выходу из микробной клетки в окружающую среду аминокислот, нуклеотидов, ионов калия и, как следствие, ее гибели.

Пассивная диффузия аминогликозидов в клетку бактерии существенно усиливается при нарушении синтеза клеточной стенки, которое вызвают бета-лактамные антибиотики. Этим объясняется синергизм в действии бета-лактамов и аминогликозидов, широко используемый в кпинической практике.

Активный транспорт аминогликозидов в клетку является кислородозависимым процессом и затруднен в анаэробных условиях. Это объясняет низкую эффективность аминогликозидов в отношении анаэробной флоры.

Общие показания к применению.

Препараты используются для эмпирической терапии сепсиса, инфек­ционного эндокардита, нозокомиальных (госпитальных) пневмонии, интраабдоменальных инфекций, инфекций органов малого таза.

Учитывая полимикробную этиологию раневой инфекции, аэробно-анаэробный состав микробных ассоциаций при различных формах пери­тонита, аминогликозиды часто сочетаются для лечения этих заболеваний с бета-лактамными антибиотиками (с "антипсевдомонадными" пенициллинами и цефалоспоринами III-IV поколений) и антианаэробными препара­тами (метронидазол, линкосамиды).

Аминогликозиды I поколения, Препараты первого поколения во многом утратили свое клиническое значение, как средства лечения инфекций, вызванных условно-патогенной флорой, в силу высокой токсичности.АминогликозидыIIиIIIпоколений. Для препаратов II и III поколения характерна более высокая актив­ность в отношении микроорганизмов семейства энтеробактерий и актив­ность (отсутствующая у препаратов I поколения) в отношении нефермен­тирующих грамотрицательных палочек (P.aeruginosa, Acinetobacter spp.). В тоже время, большинство препаратов этих поколении не действуют на микобактерию туберкулеза.

Практически все препараты группы имеют незначительный диапазон между эффективным и токсическим уровнями концентрации в крови.

К основным проявлениям специфического токсического действия аминогликозидов относятся:

ототоксическое действие (нарушение слуха до полной глухоты; шум в ушах);

- вестибулотоксичность (головокружение, спонтанный и спровоци­рованный нистагм, нарушение координации движений);

- нефротоксичность (снижение уровня клубочковой фильтрации, протеинурия, повышение уровня креатинина и мочевины в крови, олигоурия);

- развитие нейромышечной блокады (возможно при быстром внут­ривенном введении аминогликозидов в высоких дозах). Это осложнение приводит к угнетению дыхания (иногда к остановке дыхания) за счет ухудшения работы дыхательных мышц. Опасность нейромышечной бло­кады увеличивается при одновременном применении с анестетиками, миорелаксантами, при переливании больших объемов цитратной крови.

Аминогликозиды: антибиотики - препараты аминогликозидного ряда

В настоящее время все реже стали использоваться аминогликозиды-антибиотики (препараты бактерицидного действия), потому что они являются более токсичными по сравнению с другими лекарствами (цефалоспоринами, пенициллинами, макролидами). Тем не менее они нашли применение для лечения некоторых заболеваний. Долгие годы представитель этой группы «Стрептомицин» является препаратом первого ряда для лечения туберкулезной инфекции. Каковы показания к применению этой группы лекарств, их преимущества и недостатки?

Препараты аминогликозидного ряда — это органические вещества, обладающие бактерицидным действием. Эти лекарства нарушают синтез белка бактериальных клеток, из-за чего последние погибают. Наибольшую активность аминогликозиды проявляют по отношению к бактериям, которые существуют в аэробных условиях. Чаще всего это грамотрицательные бактерии. Против анаэробов они неэффективны. На сегодняшний день они применяются ограниченно ввиду выраженного токсического эффекта на органы слуха и почки. Активность этих лекарств зависит от их концентрации. Чем она выше, тем более выраженным будет бактерицидный эффект.

Активное вещество аминогликозидов, поступая в организм человека, проникает в бактериальные клетки с помощью диффузии. Осуществляется это через мельчайшие поры. На эффективность антибиотиков-аминогликозидов влияет несколько факторов:

• реакция среды (pH);
• наличие или отсутствие кислорода;
• уровень осмотического давления.

Чем ниже реакция среды, тем терапевтический эффект будет слабее. Гиперосмолярная среда также снижает эффективность лекарств. В отличие от препаратов с бактериостатическим действием, эффективность средств группы аминогликозидов не зависит от состояния организма больного человека. Эффект является быстрым и продолжительным. В связи с таким свойством аминогликозиды широко применяются для лечения особо опасных инфекций (туляремии, сибирской язвы).

Важной особенностью является то, что аминогликозиды не могут проникать в клетки живых организмов, то есть они бессильны против внутриклеточных бактерий. Препараты плохо всасываются в кровь при пероральном введении. Побочные эффекты наиболее часто наблюдаются при инъекционном введении (внутримышечном или внутривенном). Выведение лекарств осуществляется через почки.

Существует 4 поколения аминогликозидных антибиотиков. Первым был выделен «Стрептомицин». Сегодня его используют в терапии туберкулеза. Нередко «Стрептомицин» сочетают с другими антибиотиками. К первому поколению относятся также «Неомицин» и «Канамицин». «Неомицин» является наиболее токсичным препаратом из этой группы, в силу чего он применяется местно. Второе поколение представлено следующими лекарствами: «Тобрамицин», «Гентамицин», «Нетилмицин». Третье поколение представлено «Амикацином».

У антибиотиков-аминогликозидов есть свои преимущества и недостатки. Положительные стороны включают в себя:

• высокую антибактериальную активность;
• усиление терапевтического эффекта при взаимодействии с бета-лактамными антибиотиками;
• редкое развитие аллергических и болезненных реакций;
• высокую активность против синегнойной палочки и возбудителей особо опасных инфекций;
• способность убивать размножающиеся бактерии.

Важно, что действие аминогликозидов никак не зависит от количества бактерий в крови и тканях. Лекарства из группы аминогликозидов имеют и некоторые недостатки. К ним относятся низкая активность в условиях кислой реакции среды и отсутствия кислорода, наличие различных побочных эффектов, плохое проникновение лекарства в биологические жидкости организма (мокроту, спинномозговую жидкость, желчь).

Эти антибиотики не обладают широким спектром действия. Они эффективны лишь к определенным возбудителям. Например, аминогликозиды нецелесообразно назначать при следующих заболеваниях: внебольничной пневмонии, шигеллезах, сальмонеллезе, абсцессе легких. Они неактивны в тканях, где наблюдаются некротические процессы.

Несмотря на токсичность аминогликозидов, список заболеваний, при которых их можно назначать, довольно велик. Они используются для лечения следующих патологий:

• нозокомиальных инфекций;
• туберкулеза («Стрептомицин» и «Канамицин»);
• инфекционной формы эндокардита;
• сепсиса;
• тяжелой формы внутрибольничной пневмонии;
• кератита;
• конъюнктивита;
• бруцеллеза;
• чумы;
• туляремии.

Антибиотики группы аминогликозидов нередко являются частью эмпирической терапии. В данной ситуации они сочетаются с бета-лактамными препаратами. Подобная эмпирическая терапия возможна при лечении сепсиса неясного происхождения, инфекций органов малого таза, артрита, диабетической стопы, лихорадки с нейтропенией. Важно, что аминогликозиды нельзя назначать одновременно с лекарствами, негативно влияющими на органы слуха и почки («Амфотерицином B»), сульфатом магния, наркотическими анальгетиками.

Иногда аминогликозиды применяются в качестве средства профилактики осложнений после операции. Они назначаются до оперативного вмешательства с целью очищения толстого кишечника от патогенной микрофлоры. Чаще всего используют «Канамицин» или «Неомицин» с одновременным назначением «Эритромицина» (представителя группы макролидов).

Как и у любых лекарств, у аминогликозидов есть свои побочные эффекты.

Наиболее частыми побочными эффектами при использовании аминогликозидов являются: поражение почек, органов слуха и вестибулярного аппарата, нервной системы, нарушение нервно-мышечной передачи.

Очень часто поражаются почки. Риск данной патологии увеличивается, если у больного уже есть хронические заболевания почек или не соблюдается дозировка при введении препарата. У детей в возрасте младше 3 месяцев риск минимален ввиду анатомических и функциональных особенностей эпителия почек.

Поражение почек может сопровождаться изменением диуреза, полидипсией (жаждой), изменением показателя креатинина крови. Наиболее тяжелым последствием применения лекарств является ототоксичность. Она может проявляться снижением остроты слуха, заложенностью в ушах, болью, шумом. Это может привести к глухоте или глухонемоте (у детей грудного возраста). Симптомы наиболее выражены у пожилых лиц. Одновременно с органом слуха может поражаться вестибулярный аппарат. Проявляется это в виде головокружения, тошноты, неустойчивости походки, нарушения координации движений. Вестибулярные нарушения нередко провоцирует «Стрептомицин».

К возможным, но редким побочных эффектам гликозидов относятся аллергические реакции. У детей применение лекарств этой группы может вызвать поражение ЦНС. При этом появляется головная боль, слабость, нарушение чувствительности, сонливость. При сильной передозировке возможно появление судорог и угнетение сознания. Таким образом, аминогликозиды необходимо применять только после согласования с врачом и по строгим показаниям.

Аминогликозиды детям инструкция по применению

Показания к применению аминогликозидов:

Препараты вводят согласно инструкции:

• внутримышечно, если у больного нет серьезных гемодинамических нарушений;
• внутривенно – медленно болюсно (в течение 5-7 мин) или капельно (в течение 30 – 60 мин), но не струйно, так как у препаратов узкий терапевтический диапазон;
• эндолимфатически;
• местно (в виде мазей и линиментов);
• эндотрахеальные инстилляции и внутрь.

Действие аминогликозидов в организме

Молекулы аминогликозидных антибиотиков высокополярны, а значит плохо растворяются в липидах, что во многом и определяет их фармакокинетику. Биоусвоение антибиотиков из желудочно-кишечного тракта и бронхов составляет 1-5%, то есть они практически не всасываются и можно рассчитывать только на их местное действие. Однако, при инфекционных заболеваниях желудочно-кишечного тракта биоусвоение препаратов увеличивается во много раз, достигая 10-20%.

Связывание аминогликозидов с белками плазмы крови колеблется от 10 до 30%. Исключением является канамицин и тобрамицин, которые практически не связываются с белками крови. Объем распределения равен 0,15 – 0,3 л/кг, поэтому препараты в основном находятся в плазме крови и во внеклеточной жидкости (кроме ликвора). При передозировке или кумуляции аминогликозидов можно с успехом применять гемодиализ или перитонеальный диализ.

Рекомендации кормящим мамам:

Внутрь клеток препараты не проникают, это ограничивает их возможности влиять на внутриклеточные микроорганизмы. Данные антибиотики согласно инструкции в минимальном количестве попадают и в молоко, а оказавшись в кишечнике здорового ребенка, практически не всасываются. Несмотря на такое действие аминогликозидов в организме, необходимо отказаться от кормления грудью, так как велика опасность появления у ребенка дисбактериоза.

Однако есть ткани, в которые аминогликозиды детям проникают плохо. Для транспорта высокополярных веществ через гистогематические барьеры и клеточные мембраны необходима энергия, которой образуется значительно больше в тканях и органах с интенсивным кровоснабжением. Поэтому аминогликозиды легко проходят через плаценту (их концентрация в крови плода составляет 50% от уровня в крови матери), попадают в ткани внутреннего уха и коркового слоя почек. Их накопление в тканях последних способствует наличие в клетках специальных лигандинов – полифосфатидилинозитидов, которые связывают и таким образом задерживают антибиотики. Концентрация аминогликозидов во внутреннем ухе и почках может в 10 раз и более превышать их уровень в плазме крови.

Выделяют 4 поколения (или генерации) аминогликозидов:

• Тобрамицин (небцин, бруламицин, обрацин);
• Сизомицин;
• Амикацин (амикин, биклин);
• Нетилмицин (нетиллин, нетромицин).

В основу их классификации положены спектр действия и особенности возникновение вторичной резистентности микроорганизмов к ним.

Фармакологическое действие аминогликозидов:

Аминогликозиды для детей обладают способностью нарушать:

Структуру и функцию цитоплазматической мембраны;

Синтез РНК на уровне ЗО-Э-субъединицы рибосом. Фармакологический эффект данной группы антибиотиков оценивают как бактерицидный.

Спектр действия – широкий. Они влияют на Гр. «-» палочки (эшерихии, клебсиеллы, сальмонеллы, шигеллы, протей, серрации, иерсинии, моракселлы, энтеробактер, гемофильные палочки) и Гр. «+» кокки (золотистые и эпидермальные чувствительные к метициллину стафилококки). Кроме того, к гентамицину чувствительны мелкие Гр. «-» коккобактерии франциселлы (возбудители туляремии); к стрептомицину и канамицину – микобактерии туберкулеза; к мономицину – дизентерийные амебы, лейшмании и трихомонады.

Аминогликозиды II и III поколений, в отличие от I поколения, влияют на Pseudomonas aeruginosa. Особое место среди аминогликозидных антибиотиков занимает недавно появившийся в медицинской практике препарат под названием изепамицин (исепацин). Согласно инструкции его можно отнести к аминогликозидам четвертого поколения. Он оказывает действие, дополнительно к ранее перечисленные микроорганизмам, на ацинетобактер, цитробактер, аеромонас, морганеллы, листерии и нокардии.

Второй критерий деления аминогликозидов на поколения – возникновение вторичной резистентности микроорганизмов к ним. Один из важнейших механизмов резистентности – выработка бактериями ферментов, разрушающих антибиотики. Обнаружено 3 вида ферментов, разрушающих аминогликозидные антибиотики: ацетилтрансферазы, фосфотрансферазы, нуклеотидилтрансферазы (или аденилилтрансферазы).

Каждый вид энзима представлен несколькими (4-6) его типами или модификациями. Ацетилтрансферазы действуют на аминогруппы, а фосфотрансферазы и нуклеотидилтрансферазы – на гидроксильные группы молекулы аминогликозида. Действие ферментов (соответственно ацетирование, фосфорилирование и аденилирование) приводит к такому изменению структуры молекулы антибиотика, которое не позволяет ему связываться с бактериальной рибосомой, в результате чего синтез белка не ингибируется и бактериальная клетка сохраняет жизнеспособность.

Аминогликозиды I генерации подвергаются воздействию 15 энзимов, II генерации – 10 энзимов, а III и IV генераций – лишь 3. Поэтому, например, если аминогликазиды III поколения оказались неэффективны, то нет смысла назначать препараты II, а тем более I поколения.

В настоящее время можно считать доказанным, что невозможно синтезировать аминогликозид, не подвергающийся инактивации бактериальными ферментами, так как существует определенная связь между наличием в молекуле антибиотика модифицируемых функциональных групп и его антибактериальной активностью.

Вторичная резистентность у микроорганизмов к аминогликозидам развивается быстро – «стрептомициновый» тип резистентности. В ходе лечения количество типов ферментов, разрушающих антибиотики, быстро увеличивается. Поэтому курс их назначения должен быть коротким (5-7 дней). Длительные курсы лечения аминогликозидными антибиотиками возможны только при комбинированной терапии с другими противоинфекционными препаратами.

Аминогликозиды нельзя смешивать в одном шприце с пенициллинами, цефалоспоринами, гепарином, левомицетином сукцинатом (выпадают в осадок). И во время приема аминогликозидов, и в течение 2 (а лучше 4) нед после их последнего введения нельзя назначать:

Ототоксичные препараты – фуросемид, этакриновую кислоту, полимиксины, гликопептиды и др.;

Нефротоксичные препараты – метициллин, уреидо- и карбоксипенициллины, полимиксины, ванкомицины, цефалоспорины I поколения, ацикловир, ганцикловир, амфотерицин В, препараты платины и золота, декстраны (полиглюкин, реополиглюкин), индометацин и др.

Какие существуют побочные эффекты аминогликозидов для детей?

Прежде всего побочный эффект - ототоксичность (10-25%). Аминогликозиды накапливаются в наружных и внутренних волосковых клетках кортиевого органа, приводя к их дегенеративным изменениям. Одновременно возникают дегенеративные изменения и афферентных нервных окончаний во внутреннем ухе.

Условия, способствующие возникновению ототоксичности и нефротоксичности:

• Длительное, даже незначительное превышение терапевтической концентрации препарата в плазме крови. Механизм захвата антибиотика в тканях внутреннего уха и почек носит насыщаемый характер, поэтому требуется время для его накопления. Кстати, это еще одна из причин, объясняющих необходимость проведения коротких курсов лечения аминогликозидами;
• Заболевания почек, а также сердечно-сосудистой системы, приводящие к кумуляции препаратов. Из-за анатомо-физиологических особенностей этих систем также нужна большая осторожность при использовании аминогликозидов у недоношенных новорожденных, новорожденных и людей пожилого возраста. Однако у детей до 3 мес жизни опасность возникновения нефротоксичности значительно меньше, чем у взрослых, так как механизм захвата антибиотика щеточной каемкой эпителия почек недостаточно развит;
• Заболевания, облегчающие поступления антибиотиков в ликвор внутреннего уха (отит, менингит, родовая травма, гипоксия в родах и т.п.);
• Назначение ото- и нефротоксичных препаратов.

Стрептомицин и гентамицин в первую очередь вызывают вестибулярные расстройства (глухоту, а у детей до 1 года глухонемоту). Вначале нарушается восприятие высоких частот (более 4000 Гц), что можно обнаружить аудиометрически. В дальнейшем наступает необратимое ограничение слуха, которое становится заметным для пациента. Наибольшая опасность возникновения данного осложнения при парентеральном использовании неомицина, мономицина, канамицина и амикацина.

Нефротоксичность (8-26%). Аминогликозиды накапливаются в эпителиальных клетках проксимальных канальцев почек, вызывая разрушение лизосом, нарушение функции многих ферментов (Na +. К + -АТФазы, простагландинсинтетазы, дыхательных ферментов и др.). Возникает клиника интерстициального нефрита: нарушается концентрационная функция почек, в моче появляется белок и лейкоциты. Осложнение носит обратимый характер, если не произошло наслоение на уже имеющуюся патологию почек. Рассматривая побочные эффекты аминогликозидов следует отметить, что наиболее опасны - гентамицин, амикацин, канамицин, тобрамицин.

В случаях высокой опасности возникновения ототоксичности больному профилактически назначают тримин, кокарбоксилазу, пантотеновую и аденозинтрифосфорную кислоты. Для профилактики нефротоксичности – назначают фосфомицин, обладающий способностью стабилизировать лизосомальные мембраны. Однако эффективность вышеназванных препаратов низкая.

Нервно-мышечный блок приводит к слабости диафрагмальной и других дыхательных мышц, что может привести к параличу дыхания.

Аминогликозиды, вмешиваясь в синтез белков, понижают образование и чувствительность Н-холинорецепторов к ацетилхолину на пре- и постсинаптических мембранах. Условия, способствующие возникновению нервно мышечного блока:

• Создание токсической (в 8-10 раз больше терапевтической) концентрации препарата в плазме крови;
• Наличие наследственной или приобретенной предрасположенности к нарушению нервно-мышечной передачи (миастения и т.п.);
• Назначение аминогликозидов недоношенным новорожденным и новорожденным.

В силу онтогенетических особенностей у них невелики запасы ацетилхолина в пресинаптических окончаниях, и при поступлении возбуждения его меньше освобождается в синаптическую щель, создавая в ней меньшую (чем у взрослых) концентрацию. Кроме того, у детей раннего возраста выше активность ацетил- и бутирилхолинэстераз, разрушающих ацетилхолин.

Назначение миорелаксантов, препаратов магния, антидепрессантов, линкомицина и клиндамицина.

В случае возникновения паралича дыхания проводят гемодиализ или перитонеальный диализ, назначают внутривенно кальция хлорид и прозерин. Последний вводят на фоне внутривенной инъекции атропина, через 1 – 2 мин после учащения пульса.

Нарушение всасывания из кишечника. Побочные эффекты аминогликозидов в данном случае заключаются в угнетении транспортных механизмов в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Это препятствует нормальному усвоению аминокислот, сахаров, жирных кислот и прочих ингредиентов пищи, что может привести к мальабсорбции. При этом нарушается всасывание и некоторых лекарств, например Дигоксина, феноксиметилпенициллина и некоторых других.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, отек.